Влияние антаксона на клинические симптомы и нейрохимические процессы при героиновой наркомании. Анохина И.П., Иванец Н.Н. Веретинская А.Г., Винникова М.А. ННЦ наркологии МЗ СР РФ (директор - член-корр. РАМН, профессор Иванец Н.Н.)

В последние годы появились новые методы лечения наркоманий, и прежде всего героиновой, с использованием блокаторов опиоидных рецепторов, созданных на основе налтрексона (антаксон, налорекс, ревиа и др.), которые, по сообщению ряда зарубежных авторов, повышают частоту выхода больных в длительные ремиссии. Активно применяются эти препараты и в России (4,5,6,7). Однако данные о клинической эффективности этого вида терапии героиновой наркомании неоднозначны и требуют дальнейшего изучения. До настоящего времени нет достаточно обоснованных и наиболее рациональных дозировок и схем применения блокаторов опиоидных рецепторов и сведений об их влиянии на основные биологические механизмы героиновой зависимости. Остается неясным действие этих препаратов на основной симптом наркомании - патологическое влечение к наркотику, которое обусловлено конкретными патогенетическими механизмами - изменениями функций дофаминовой нейромедиаторной системы.

Целью настоящей работы было изучение динамики клинических симптомов и нейрохимических процессов у больных героиновой наркоманией на фоне лечения блокатором опиоидных рецепторов - налтрексон гидрохлоридом, зарегистрированным в России под названием антаксон (фирма Zambon Group, производство Италии).

Материал и методы исследования

В исследование было включено 20 больных героиновой наркоманией, мужчины в возрасте от 17 до 33 лет; средний возраст - 25,5±7,2 года. Все пациенты проходили курс лечения на базе стационарных отделений ННЦ наркологии.

Из исследования исключались пациенты с сопутствующими психическими заболеваниями, острыми психотическими расстройствами, хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения, а также больные, у которых зависимость от героина сочеталась с зависимостью от других наркотиков.

Первые пробы наркотиков (как правило, каннабиноидов) практически у всех пациентов относились к 13-16 годам. После сравнительно короткого периода «поискового поведения» происходило формирование героиновой зависимости. Время от начала систематического приема героина до появления первых признаков физической зависимости было различным, в среднем составляя 1,5 - 3 месяца.

В клиническом исследовании принимали участие пациенты с полностью сформированной зависимостью от героина, которая включала: психическую зависимость; сформировавшийся опийный абстинентный синдром; высокую толерантность; негативные соматические и социальные последствия употребления наркотика. Диагностика осевых синдромов производилась по МКБ-10. Длительность заболевания варьировала от 1,5 до 8 лет, составляя в среднем 3,5 года. Суточные дозы употребляемого героина - от 0,25 до 3,0 г. Все больные вводили наркотик внутривенно.

Опийный абстинентный синдром (ОАС) был представлен типичными соматовегетативными нарушениями (зевота, слезотечение, озноб, субфебрильное повышение температуры тела, заложенность носа, общая разбитость и слабость, диспепсические нарушения), болевым симптомокомплексом, а также психопатологическими расстройствами (влечение к наркотику, подавленное настроение, дисфория, тревога, расстройства сна).

Длительность существования ОАС составляла 5-7 дней, в более тяжелых случаях - до 10 дней.

В постабстинентном состоянии ведущими становились проявления патологического влечения к наркотику, которые были представлены депрессивной, дисфорической и психопатоподобной симптоматикой наряду с расстройствами сна различной структуры, периодически возникающими болевыми ощущениями. После редукции вышеперечисленных нарушений начинала преобладать астеническая симптоматика различной степени выраженности.

Терапия ОАС была комплексной, включала назначение антиконвульсантов, агонистов альфа-2-адренорецепторов, обезболивающих средств, транквилизаторов. При выраженных нарушениях сна добавлялся тизерцин. При психомоторном возбуждении дополнительно применялись нейролептики: галоперидол, аминазин, тиапридал и другие.

Для купирования постабстинентных состояний в терапевтические программы включались нейролептики в небольших дозах, антидепрессанты. На более поздних этапах добавлялись ноотропы, вегетотропные, гепатотропные средства, витамины. На всем протяжении клинического исследования проводилась индивидуальная и групповая рациональная психотерапия.

Антаксон назначался в комплексе с другими препаратами после редукции проявлений ОАС, т.е. в постабстинентном состоянии - как правило, не ранее чем после 7-10 дня лечения. Предварительно каждому больному проводили провокационную пробу с подкожным введением Sol. Naloxoni - 2,0 мл. Антаксон назначался в капсулах по 50 мг ежедневно. В некоторых случаях использовалась схема с удвоением или утроением этой дозы и приемом препарата через день или через два дня (пн - 100 мг; ср - 100 мг; пт - 150 мг). Во всех случаях недельная доза препарата равнялась 350 мг. Общая длительность приема составляла 90 дней.

Оценка эффективности препарата проводилась с использованием шкал регресса психопатологической и соматовегетативной симптоматики и шкалы общего клинического впечатления с регистрацией выраженности тех или иных симптомов в баллах: 0 - отсутствие симптома: 1 - слабая, 2 - умеренная, 3 - сильная выраженность симптома. Наиболее важными критериями оценки эффективности препарата являлись его способность поддерживать состояние, свободное от наркотиков, а также его влияние на продолжительность и качество ремиссий.

Для изучения нейрохимических механизмов действия антаксона как блокатора опиоидных рецепторов определяли основные показатели обмена моноаминов в крови больных в корреляции с изменениями их клинического состояния. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с электрохимической детекцией в плазме крови в динамике лечения определялись концентрации норадреналина (НА), дофамина (ДА), адреналина (А), их предшественника - 3,4-диоксифенилалинина (ДОФА), метаболитов катехоламинов (КА) - 3,4-диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), гомованилиновой кислоты (ГВК) (по Krstulovic, 8) Определяли свободные и связанные (конъюгированные) формы названных катехоламинов. В контрольную группу вошло 35 здоровых лиц соответствующего возраста. Проводилась статистическая обработка полученных данных по Стьюденту.

Результаты исследования

При оценке терапевтической эффективности препарата в первую очередь обращалось внимание на длительность воздержания больных от героина, других наркотиков, алкоголя. Рецидив заболевания произошел у 2-х пациентов (на 1-м и 3-м месяце лечения). У 2-х больных наблюдались единичные эпизоды употребления алкоголя. Все остальные пациенты прошли весь период исследования без каких-либо «срывов». При этом необходимо отметить, что включение антаксона в терапевтические программы более успешно реализовывалось при наличии существенных позитивных социально-психологических факторов - таких, как достаточный уровень мотивации больного, общий его настрой на лечение, внимательное отношение к пациенту и заинтересованность его семьи выздоровлении, поддерживающее социальное окружение и др.

На фоне проводившейся комплексной терапии пациенты отмечали хорошее самочувствие, ровный фон настроения; в течение дня они оставались достаточно бодрыми и контактными. В то же время у них периодически наблюдались изменения психического состояния, характерные для актуализации патологического влечения к наркотику, которые проявлялись психомоторным возбуждением, нарастанием депрессивной симптоматики, расстройствами сна. Эти явления купировались дополнительными назначениями нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов.

При приеме антаксона у больных практически не возникало осложнений, все они хорошо переносили назначенную терапию, не предъявляли каких-либо жалоб. Лишь у 4-х пациентов в первые 4-5 дней приема препарата наблюдались побочные явления в виде гипергидроза, чувства жара, тяжести в голове, озноба; однако они были слабо выраженными и при продолжении лечения проходили самостоятельно. Других осложнений и случаев привыкания к препарату не отмечалось.

Использование шкалы общего клинического впечатления позво­лило подтвердить достаточный терапевтический эффект антаксона: на 10-й день исследования средние показатели этой шкалы не превышали 2-х баллов (рис. 1).

Рис. 1. Шкала общего клинического впечатления (терапевтическая эффективность).

Примечание. Терапевтическая эффективность оценивается, только принимая в расчет влияние препарата. Выраженность симптоматики оценивается в баллах: 1 - значительный терапевтический эффект, существенное улучшение; 2 - умеренный, улучшение; 3 - минимальный, незначительное улучшение; 4 - изменений нет или ухудшение.

Таким образом, в результате клинического исследования антаксона в качестве средства противорецидивной терапии была выявлена его высокая эффективность как важной части комплексной терапии больных с героиновой зависимостью.

Исследования особенностей функционирования катехоламиновой системы у больных героиновой наркоманией в постабстинентном периоде выявило значительные изменения по сравнению с контрольной группой. В первую очередь следует указать на выраженное повышение содержания свободного ДА в плазме крови обследованных больных (табл. 1).

Таблица 1
Показатели обмена катехоламинов (свободные формы) в плазме крови больных героиновой наркоманией

* р<0,05 по сравнению с контролем.

Высокая концентрация свободного дофамина у больных соответствовала повышенному уровню (тенденция) предшественника ДА - ДОФА, а также НА и А в плазме крови.

Уровень основного метаболита ДА - ДОФУК (продукт окислительного дезаминирования ДА) не изменялся по сравнению с контролем; при этом содержание ГВК (конечный метаболит катаболизма дофамина - продукт последовательных реакций окислительного дезаминирования и 0-метилирования ДА) достоверно значимо повышалось.

При изучении конъюгированных форм катехоламинов в плазме крови больных героиновой наркоманией отмечена тенденция к повышению уровня ДА и адреналина (табл. 2).

Таблица 2
Содержание катехоламинов (конъюгированные формы) в плазме крови больных героиновой наркоманией

Таким образом, изучение особенностей метаболизма катехоламинов у больных героиновой наркоманией на этапе постабстинентных нарушений выявило активацию симпато-адреналовой системы (повышение уровня ДА, НА, А и их предшественника в звене синтеза - ДОФА). Клинически это соответствовало существенному проявлению аффективных (тревога, раздражительность) и поведенческих расстройств - симптомов, характерных для выраженного в той или иной степени патологического влечения к героину.

Изучение действия антаксона при его назначении больным героиновой наркоманией в постабстинентном периоде показало снижение (не достигающее контрольных значений) основных показателей синтеза катехоламинов - ДА, НА, А - в плазме крови больных. Отмечено также снижение уровня плазменного ДОФА - основного предшественника синтеза катехоламинов (рис. 2).

Снижение содержания изученных катехоламинов в плазме крови больных алкоголизмом, которые принимали антаксон, проявлялось как в уровне свободных, так и конъюгированных форм (рис. 3); при этом уровень основных показателей катаболизма ДА-ДОФУК и ГВК в плазме крови больных после лечения антаксоном был выше контрольных значений.

Обсуждение

Результаты многочисленных исследований убедительно доказывают, что влияние наркотиков на нейрохимические процессы в мозге является основой развития синдрома зависимости (1). Работами И.П.Анохиной (2,3) показано, что общим и основным звеном в механизме фармакологического действия психоактивных веществ является влияние на катехоламиновую, в частности дофаминовую нейромедиацию в лимбических структурах мозга и периферии. При этом каждое химическое вещество, прием которого приводит к формированию синдрома зависимости, помимо общего действия вызывает свои особые, частные фармакологические эффекты. Совокупность этих эффектов для каждого из наркотических средств определяет специфику клинической картины, характерную для той или иной формы наркомании. Изучение особенностей клинического течения постабстинентных расстройств, как и биологических механизмов, лежащих в их основе, представляется очень важным, так как именно на этом этапе закладываются основные предпосылки к возможному терапевтическому эффекту, от которого зависит длительность и качество последующих ремиссий.

С учетом последнего, для лечения постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией нами использовался блокатор опиоидных рецепторов антаксон, основное назначение которого - профилактика рецидивов наркоманий, вызываемых опиатами. Было проведено комплексное клинико-биохимическое исследование больных героиновой наркоманией в динамике лечения антаксоном.

Результаты исследования показали наличие у больных в раннем постабстинентном периоде активации симпатоадреналовой системы, характеризующейся повышенным уровнем свободных и конъюгированных форм катехоламинов (ДА, НА, А), усилением катаболизма ДА (повышение уровня метаболита ДА -ГВК) в плазме крови.

Таким образом, было установлено, что у больных героиновой наркоманией в постабстинентном периоде (через 7-10 дней после полного отказа от употребления героина) при наличии выраженного влечения к наркотику наблюдаются нарушения функционирования катехоламиновой, главным образом дофаминовой системы.

Применение антаксона привело к снижению показателей кругооборота катехоламинов в плазме крови больных героиновой наркоманией по сравнению с их уровнем до приема этого препарата. Выявлена также тенденция к снижению уровня предшественника катехоламинов в звене их синтеза - ДОФА, что может в определенной степени свидетельствовать о снижении синтеза всего пула катехоламинов в ответ на действие данного препарата.

Особо следует подчеркнуть, что при выявленной тенденции к снижению представленности общего пула катехоламинов содержание основных катаболитов ДА - ДОФУК и ГВК - у больных, леченных антаксоном, оставалось после его приема высоким, превышая контрольный уровень. Этот факт с очевидностью свидетельствует об интенсификации метаболизма ДА, вызванной действием антаксона, с превалированием катаболических процессов, способствующих нейтрализации физиологически активных свободных форм ДА и выведению их из русла крови.

С другой стороны, высокий уровень метаболита дофамина - ГВК - в плазме крови больных героиновой наркоманией до и после лечения антаксоном может косвенно свидетельствовать о наличии психопатологических симптомов у тех пациентов, у которых на фоне лечения этим препаратом наблюдается патологическое влечение к героину.

Ранее группой исследователей (9,10,11) была описана корреляционная связь между высоким содержанием ГВК в плазме крови и развитием различных психопатологических нарушений.

Обобщая данные о влиянии антаксона на показатели обмена катехоламинов у больных, следует указать на его регулирующее действие, которое выражается в снижении повышенного до начала лечения уровня основных показателей катехоламинов - дофамина, норадреналина, адреналина в плазме крови.

Антаксон, обладая более высоким сродством с опиоидными рецепторами по сравнению с экзогенно поступающим героином, конкурируя с ним за места связывания с этими рецепторами, блокирует их, не давая соединяться с героином.

Длительный прием препарата приводит к нормализации измененного героином функционирования опиатной, дофаминовой и других взаимодействующих друг с другом нейрохимических систем.

Несомненно, что терапия антаксоном, кроме известного блокирующего действия на опиоидные рецепторы, нормализует состояние основных нейрохимических звеньев патогенеза наркоманий, в частности, функции дофаминовой системы, что в значительной мере объясняет ее эффективность при героиновой наркомании.

Литература

1. Анохина И.П. // Вопросы наркологии.-1995.- №2.-С.27-31.
2. Анохина И.П., Балашов А.М., Панченко Л.Ф.// Вопросы наркологии.-1989.№3.-С.3-11.
3. Анохина И.П.// 8 Всесоюзный съезд невропатологов, психиатров, наркологов.-М.-1988. С. 12-16.
4. Винникова М.А. Постабстинентное состояние при героиновой наркомании (клиника и лечение): Дисс … канд.мед.наук.-1999. -209 с.
5. Иванец Н.Н., Винникова М.А.Героиновая наркомания.-М.: Медпрактика.-2000. - 121с.
6. Иванец Н.Н., Анохина И.П., Винникова М.А.//Сб. Опыт применения антаксона при лечении опийной наркомании. -М.-2000. - 29 с.
7. Иванец Н.Н., Винникова М.А.//Руководство по наркологии.-М.: Медпрактика-2002.-Т. 2. - С.6-24
8. Krstulovic A.M.//J. Advances in Chromatography.-Houston.-1981.-P. 561-575.
9. Pickar D., Breier A., Hciao J.K.//Arch. J. Psychiatry.-1990.-V. 47.-P. 641-648.
10. Siever L.J., Amin F., Coccoro E.F.// Am. J. Psychiatry.-1991.-V. 148.-N 9.-P. 1246-1248.

11. Siever L.J., Amin F. et al.//Am. J. Psychiatry.-1993.-V. 150.-N 1.-P.149-151.